附件1
藥品生(shēng)産質量管理(lǐ)規範—臨床試驗用藥品附錄
（征求意見稿）
第一(yī)章 範 圍
第一(yī)條 本附錄适用于臨床試驗用藥品（包括試驗藥物、安慰劑）的制備。已上(shàng)市(shì)藥品作(zuò)為(wèi)對照藥品或試驗藥物的更改包裝、标簽等也(yě)适用本附錄。
第二章 原 則
第二條 臨床試驗用藥品制備應當遵循《藥品生(shēng)産質量管理(lǐ)規範》的相關(guān)基本原則以及數據可靠性要求，最大限度降低(dī)制備環節引入的風(fēng)險，确保臨床試驗用藥品質量，保障受試者的安全。
第三條 臨床試驗用藥品制備的質量管理(lǐ)應當充分(fēn)考慮其特殊性，包括：
（一(yī)）在新(xīn)藥早期臨床試驗階段，試驗藥物的制備缺少成熟的工藝規程，處方和工藝通常不能(néng)充分(fēn)确認和驗證；
（二）對新(xīn)藥的特性、潛在作(zuò)用及毒性的了(le)解不夠充分(fēn)，對試驗藥物關(guān)鍵質量屬性的識别，對質量控制指标和方法的研究還需進一(yī)步深入；
（三）臨床試驗可能(néng)涉及安慰劑的制備和對照藥品的更改包裝，随機和盲法的要求增加臨床試驗用藥品制備過程混淆和差錯的風(fēng)險。
臨床試驗用藥品制備在質量管理(lǐ)過程中需要基于以上(shàng)的特殊性，以及其不同研發階段的特點及臨床試驗設計的要求等，對其制備和檢驗進行相應的控制。
第四條 臨床試驗用藥品的質量風(fēng)險管理(lǐ)策略，在保證受試者安全且不影響臨床試驗質量的基礎上(shàng)，可根據研發規律進行相應調整。突發公共衛生(shēng)事(shì)件所需防控藥品制備，根據應急需要按照安全可靠、科學可行的原則做好(hǎo)(hǎo)質量管理(lǐ)。
第三章 質量管理(lǐ)
第五條 臨床試驗用藥品制備單位應當基于質量風(fēng)險管理(lǐ)建立質量管理(lǐ)體(tǐ)系，該體(tǐ)系應當涵蓋影響臨床試驗用藥品質量的必要因素，并建立文件系統，确保質量管理(lǐ)體(tǐ)系有效運行。
第六條 申請人(rén)應當對臨床試驗用藥品的質量承擔最終責任。如(rú)臨床試驗用藥品委托制備，申請人(rén)應當對受托企業質量管理(lǐ)體(tǐ)系進行審計和确認，并簽訂委托協議(yì)和質量協議(yì)，明确規定各方責任，确保臨床試驗用藥品符合預定用途和質量要求。質量協議(yì)應當明确規定申請人(rén)可以對受托企業進行檢查或者現(xiàn)場(chǎng)質量審計。
第七條 臨床試驗用藥品制備場(chǎng)地、處方工藝、規模、質量标準、關(guān)鍵原輔料包裝材料等發生(shēng)變更，以及伴随相關(guān)技術轉移，應當評估變更對臨床試驗用藥品帶來(lái)的安全性風(fēng)險，變更和評估應當記錄，确保可追溯性。制備過程應當對工藝和質量或其它可能(néng)影響臨床試驗用藥品質量的偏差進行調查評估，并有相應記錄。
第四章 人(rén) 員(yuán)
第八條 參與臨床試驗用藥品制備和質量管理(lǐ)的人(rén)員(yuán)應當具有适當的資質并經培訓，具備履行相應職責的能(néng)力。負責質量管理(lǐ)和制備管理(lǐ)的人(rén)員(yuán)不得互相兼任。
第九條 申請人(rén)應當配備臨床試驗用藥品放(fàng)行責任人(rén)，負責對每批臨床試驗用藥品放(fàng)行。
（一(yī)）資質：
放(fàng)行責任人(rén)應當至少具有藥學或相關(guān)專業本科及以上(shàng)學曆，具有至少五年從事(shì)藥品研發和藥品生(shēng)産質量管理(lǐ)工作(zuò)的實踐經驗，其中至少有一(yī)年的藥品質量管理(lǐ)經驗，并接受過産品知識和放(fàng)行有關(guān)的培訓。
（二）主要職責：
放(fàng)行責任人(rén)承擔臨床試驗用藥品放(fàng)行的職責，确保每批已放(fàng)行的臨床試驗用藥品的制備、檢驗均符合相關(guān)法規、藥品注冊要求和質量标準，并出具放(fàng)行審核記錄。
第五章 廠房(fáng)與設施
第十條 制備臨床試驗用藥品的廠房(fáng)和設施應當符合《藥品生(shēng)産質量管理(lǐ)規範》及相應附錄的要求。廠房(fáng)、設施、設備的确認範圍應當基于風(fēng)險評估确定。
第十一(yī)條 臨床試驗用藥品與其它臨床試驗用藥品或已上(shàng)市(shì)藥品共線生(shēng)産時(shí)，應當根據臨床試驗用藥品的毒性、藥理(lǐ)活性與潛在緻敏性等特性，進行共線生(shēng)産可行性的風(fēng)險評估，包括對共線生(shēng)産品種的适用人(rén)群、給藥途徑、受試者的風(fēng)險以及藥理(lǐ)毒理(lǐ)等因素的可接受标準的評價。可通過階段性制備方式，最大限度地降低(dī)制備過程中污染與交叉污染等風(fēng)險。
在早期臨床試驗階段，試驗藥物的制備應當盡可能(néng)使用專用或獨立的生(shēng)産設施、設備。
第六章 物料管理(lǐ)
第十二條 應當建立相對完整的原輔料及包裝材料質量标準，并對其進行必要的再評估和更新(xīn)。
臨床試驗用藥品制備所用原輔料及包裝材料應當進行相應的檢驗或檢查，合格後方可放(fàng)行使用。對于早期臨床試驗用藥品所用輔料及包裝材料可憑供應商(shāng)的分(fēn)析報(bào)告接收，但(dàn)至少應當進行鑒别。
第十三條 應當建立留樣規程，對用于臨床試驗用藥品的每個(gè)批次的原輔料和包裝材料的留樣進行管理(lǐ)。留樣數量一(yī)般至少應當能(néng)夠确保按照當時(shí)的質量标準完成兩次全檢。留樣時(shí)間(jiān)應當不短于相應的臨床試驗用藥品的留樣時(shí)間(jiān)。
第七章 文件管理(lǐ)
第十四條 申請人(rén)應當制定臨床試驗用藥品制備用原輔料、包裝材料、原液、中間(jiān)産品及成品的質量标準、制備和檢驗操作(zuò)規程，并應當盡可能(néng)全面體(tǐ)現(xiàn)已掌握的産品知識，至少涵蓋産品的關(guān)鍵質量屬性和關(guān)鍵控制參數等。在産品開發的不同階段應當對質量标準、制備和檢驗操作(zuò)規程進行評估，必要時(shí)進行更新(xīn)。更新(xīn)的文件應當綜合考慮産品最新(xīn)的數據、所采用的技術及法規的要求，并應當能(néng)夠追溯産品的曆史情況。
第十五條 申請人(rén)應當建立品種檔案，并随産品開發進展持續更新(xīn)，确保可追溯性。
（一(yī)）品種檔案應當至少包括以下(xià)文件：
1.臨床試驗用藥品研究情況的概述，包括化(huà)學結構、理(lǐ)化(huà)特性、生(shēng)物學特性、藥理(lǐ)毒理(lǐ)特性、臨床适應症及用藥人(rén)群特征等；
2.原輔料、包裝材料的生(shēng)産商(shāng)信息；
3.原輔料、包裝材料、中間(jiān)産品、原液、半成品和成品的質量标準及分(fēn)析方法；
4.處方和制備工藝；
5.中間(jiān)控制方法；
6.曆次成品标簽；
7.曆次臨床試驗方案與随機編碼（如(rú)适用）；
8.與受托方相關(guān)的質量協議(yì)（如(rú)适用）；
9.穩定性數據；
10.貯存與運輸條件；
11.關(guān)鍵批次的批生(shēng)産記錄、檢驗報(bào)告；
12.對照藥品的說(shuō)明書（如(rú)适用）；
13.對于中藥的臨床試驗用藥品還需包括所用藥材基原、藥用部位、産地、采收期、炮制加工方法、檢驗标準等；
14.對于生(shēng)物制品的臨床試驗用藥品，應當包括生(shēng)産和檢定用菌（毒）種和細胞系/株的相關(guān)信息；菌（毒）種種子(zǐ)批及細胞庫系統的建立、維護、保存和檢定應當符合《中華人(rén)民(mín)共和國藥典》的要求。
（二）品種檔案應當作(zuò)為(wèi)放(fàng)行責任人(rén)進行批放(fàng)行的評估依據。
（三）臨床試驗用藥品在不同場(chǎng)地進行不同制備步驟的操作(zuò)時(shí)，申請人(rén)需在品種檔案中彙總保存全部場(chǎng)地的上(shàng)述相關(guān)文件或其核證副本。
第十六條 早期臨床試驗用藥品制備的全過程應當有清晰、完整的處方和制備工藝，不同的處方應當有識别編号，并保證與對應制備工藝的可追溯性。
第十七條 申請人(rén)應當制定規程明确規定臨床試驗用藥品包裝中随機編碼的生(shēng)成、保密、分(fēn)發、處理(lǐ)和保存要求。盲法試驗的項目還應當制定緊急揭盲的程序和文件。
第十八條 臨床試驗用藥品的品種檔案至少應當保存至注冊申請終止或品種退市(shì)後2年。
第八章 制備管理(lǐ)
第一(yī)節 制 備
第十九條 臨床試驗用藥品制備應當最大限度地降低(dī)制備過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風(fēng)險，避免不良的制備行為(wèi)引入安全和質量問題。為(wèi)了(le)降低(dī)污染和交叉污染的風(fēng)險，應當制定清潔操作(zuò)規程，明确清潔方法并進行評估。
第二十條 藥品工藝開發期間(jiān)，應當根據研發階段逐步确定關(guān)鍵質量屬性和關(guān)鍵工藝參數，并對制備進行過程控制。随着對質量屬性認識的深入及制備過程數據的積累，建立受控的工藝參數及其可接受的範圍。
臨床試驗用藥品制備的質量管理(lǐ)是一(yī)個(gè)動态過程，需要持續改進、優化(huà)和提高，避免因各種原因而降低(dī)對質量的要求。
第二十一(yī)條 臨床試驗用藥品關(guān)鍵的制備工藝應當按照相關(guān)技術要求進行評估和論證。早期臨床試驗階段，試驗藥物制備工藝尚不能(néng)完全确定的，應當通過必要的監測以保證藥品質量，保障受試者的安全。
制備工藝确認和驗證的範圍應當基于風(fēng)險評估确定。對于無菌的臨床試驗用藥品，滅菌工藝或無菌制備工藝的驗證應當遵循現(xiàn)行技術要求，确保産品的無菌保證水平。對于生(shēng)物制品的臨床試驗用藥品，還應當确保病毒及其它病原體(tǐ)滅活/去除效果，保障受試者的安全。
第二十二條 臨床試驗用藥品制備應當能(néng)夠确保同一(yī)批次産品的質量均一(yī)性。在确定處方和制備工藝後，應當确保臨床試驗用藥品批間(jiān)的質量一(yī)緻性。
第二十三條 同一(yī)臨床試驗用藥品在不同的企業進行制備時(shí)，應當開展不同場(chǎng)地之間(jiān)的工藝和質量的可比性研究。
第二節 對照藥品
第二十四條 采用已上(shàng)市(shì)藥品進行對照試驗時(shí)，應當确保對照藥品的質量。因盲法需要改變對照藥品的包裝時(shí)，應當充分(fēn)評估并有數據（如(rú)穩定性、溶出度等）證明改變包裝未對原産品的質量産生(shēng)不利影響。
第二十五條 因盲法需要，使用不同的内包裝材料重新(xīn)包裝對照藥品時(shí)，使用期限不應當超過原内包裝産品的有效期。
盲法試驗中試驗藥物和對照藥品使用期限不一(yī)緻時(shí)，有效期标注應當以較近的使用期限為(wèi)準。
第二十六條 采用安慰劑進行對照試驗時(shí)，應當确定安慰劑的處方、制備工藝和質量标準，檢驗合格方可放(fàng)行用于臨床試驗。安慰劑制備所用物料應當符合相應給藥途徑的質量要求。
第三節 包裝、貼簽
第二十七條 臨床試驗用藥品通常以獨立包裝的方式提供給臨床試驗中的每個(gè)受試者。在包裝操作(zuò)開始前确定包裝單位數量時(shí)應當考慮臨床試驗、質量檢驗、留樣和變更研究等需要的數量，并足量制備或進/出口。為(wèi)确保每種産品在各個(gè)操作(zuò)階段數量準确無誤，應當進行充分(fēn)的物料平衡計算(suàn)。
第二十八條 為(wèi)确保臨床試驗用藥品包裝和貼簽的準确性，應當采用相應流程和措施防止貼錯标簽，如(rú)進行标簽數量平衡計算(suàn)、清場(chǎng)、由經過培訓的人(rén)員(yuán)進行中間(jiān)控制檢查等。對于盲法試驗，應當防止試驗藥物與對照藥品或安慰劑出現(xiàn)貼簽錯誤。對于需要去除原有産品标簽和包裝的操作(zuò)，應當采取相應措施避免對臨床試驗用藥品質量造成不利影響。
第二十九條 臨床試驗用藥品的包裝應當能(néng)夠防止和避免其在貯存和運輸過程中變質、污染、損壞和混淆，任何開啓或更改外包裝的行為(wèi)都應當能(néng)夠被識别。
第三十條 試驗藥物和對照藥品通常不得同時(shí)包裝。若因臨床試驗需要，需在同一(yī)包裝線上(shàng)同時(shí)包裝試驗藥物和對照藥品時(shí)，應當有适當的操作(zuò)規程及設備，并對相關(guān)操作(zuò)人(rén)員(yuán)進行培訓，避免發生(shēng)混淆和差錯。
第三十一(yī)條 臨床試驗用藥品的标簽應當以開展臨床試驗所在地的官方語言印制。标簽應當清晰易辨，通常包含下(xià)列内容：
（一(yī)）臨床試驗申請人(rén)、臨床試驗用藥品的名稱等；
（二）識别産品與包裝操作(zuò)的批号和/或編号（盲法試驗注意标簽信息應當能(néng)夠保持盲态）；
（三）臨床試驗編号或其他對應臨床試驗的唯一(yī)代碼；
（四）有效期，以XXXX（年）/XX（月(yuè)(yuè)）/XX（日）或XXXX（年）/XX（月(yuè)(yuè)）表示；
（五）“僅用于臨床試驗”字樣或類似說(shuō)明；
（六）規格和用法說(shuō)明（可附使用說(shuō)明書或其他提供給受試者的書面說(shuō)明，内容應當符合臨床試驗方案要求）；
（七）包裝規格；
（八）儲存條件；
（九）如(rú)該臨床試驗用藥品允許受試者帶回家使用，須标有“請将此藥品放(fàng)于兒(ér)童不能(néng)接觸的地方”字樣或類似說(shuō)明。
第三十二條 内外包裝盒上(shàng)應當包含本附錄第三十三條中全部标簽内容。如(rú)内包裝标簽尺寸過小無法全部标明上(shàng)述内容，應當至少标注本規範第三十三條中标簽内容的（一(yī)）至（五）項。
第三十三條 如(rú)需變更有效期，臨床試驗用藥品應當粘貼附加标簽，附加标簽上(shàng)應當标注新(xīn)的有效期，并重複标注原批号。粘貼附加标簽時(shí)不得覆蓋原批号或随機編碼。
經申請人(rén)評估後，可在開展臨床試驗的機構場(chǎng)地進行粘貼附加标簽操作(zuò)。
粘貼附加标簽操作(zuò)應當按照申請人(rén)的批準文件進行，并符合相應的操作(zuò)規程要求，操作(zuò)人(rén)員(yuán)須經申請人(rén)培訓并批準，操作(zuò)現(xiàn)場(chǎng)需有人(rén)員(yuán)複核确認。粘貼附加标簽應當在臨床試驗文件與批記錄中正确記錄并确保可追溯。申請人(rén)應當對附加标簽操作(zuò)的産品進行質量審核。
第三十四條 應當根據臨床試驗方案的設盲要求，對臨床試驗用藥品外包裝的外觀相似性和其他特征的相似性進行檢查并記錄，确保設盲的有效性。
第九章 質量控制
第三十五條 質量控制應當按照質量标準、相關(guān)檢驗方法進行實施。每個(gè)批次的臨床試驗用藥品均須檢驗，以保證符合質量标準。應當對檢驗結果超标進行調查評估。
第三十六條 每批臨床試驗用藥品均應當留樣：
（一(yī)）留樣應當包括試驗藥物和安慰劑的最小包裝，留樣數量一(yī)般至少應當能(néng)夠确保按照相應質量标準完成兩次全檢。臨床試驗用藥品更改包裝的，應當對原最小包裝以及更改包裝後的最小包裝分(fēn)别留樣。
（二）申請人(rén)可基于風(fēng)險評估原則确定已上(shàng)市(shì)對照藥品的留樣數量，留樣數量應當滿足對照藥品可能(néng)的質量調查用檢驗量，并至少保留最小包裝。
（三）留樣應當包括已設盲的臨床試驗用藥品，至少應當保存一(yī)個(gè)完整包裝，包括試驗藥物、對照藥品（含安慰劑），以備必要時(shí)核對産品的信息。
（四）用于申請藥品注冊的臨床試驗，臨床試驗用藥品的留樣期限按照以下(xià)情形中較長的時(shí)間(jiān)為(wèi)準：
1.相關(guān)的注冊申請完成後或臨床研究停止後兩年；
2.該臨床試驗用藥品有效期失效後兩年。
第三十七條 應當制定穩定性考察方案，穩定性考察的樣品包裝應當與臨床試驗用藥品一(yī)緻。對于更改包裝條件的臨床試驗用藥品，應當考察變更包裝後樣品的穩定性。
第十章 批放(fàng)行
第三十八條 臨床試驗用藥品的放(fàng)行應當至少符合以下(xià)要求：
（一(yī)）在批準放(fàng)行前，放(fàng)行責任人(rén)應當對每批臨床試驗用藥品進行質量評價，保證其符合有關(guān)法規和技術要求，并确認以下(xià)各項内容：
1.批記錄，包括質量标準、處方、制備工藝、檢驗記錄等。批記錄應當包含所有偏差和變更、後續完成的調查和評估，以及經批準的人(rén)員(yuán)簽名；
2.臨床試驗用藥品外包裝符合要求，标簽正确無誤；
3.制備條件；
4.設施設備的确認狀态、工藝與方法的驗證狀态；
5.原輔料、中間(jiān)産品及成品檢驗結果；
6.對照藥品（含安慰劑）的有關(guān)檢驗結果；
7.穩定性考察數據和趨勢；
8.儲存與運輸條件；
9.對照品/标準品的合格證明；
10.受托單位質量管理(lǐ)體(tǐ)系的審計報(bào)告（如(rú)适用）；
11.對照藥品合法來(lái)源證明（如(rú)适用）；
12.其他與該批臨床試驗用藥品質量相關(guān)的要求。
（二）臨床試驗用藥品的質量評價應當有明确的結論，如(rú)批準放(fàng)行、不合格或其他決定，均應當由放(fàng)行責任人(rén)簽名。
（三）對批準放(fàng)行的臨床試驗用藥品應當出具放(fàng)行報(bào)告。
第十一(yī)章 發 運
第三十九條 申請人(rén)在臨床試驗用藥品發運之前應當至少确認以下(xià)内容，并保存相關(guān)記錄：
（一(yī)）放(fàng)行報(bào)告；
（二）已符合啓動臨床試驗所必需的相關(guān)要求，如(rú)倫理(lǐ)委員(yuán)會及藥品監督管理(lǐ)部門的批準或同意；
（三）産品運輸前對運輸條件的檢查和确認。
第四十條 臨床試驗用藥品的發運應當根據申請人(rén)的具體(tǐ)要求進行。
第四十一(yī)條 申請人(rén)應當根據臨床試驗用藥品的包裝、質量屬性和貯存要求，選擇适宜的運送方式，采取相應措施防止出現(xiàn)變質、破損、污染、溫控失效等問題，并确認臨床試驗用藥品被送至指定的臨床試驗機構。
第四十二條 臨床試驗用藥品的運送應當至少附有檢驗報(bào)告、運送清單和供研究機構人(rén)員(yuán)使用的接收确認單。
臨床試驗用藥品的運送應當保留完整的書面記錄，記錄内容通常應當包括臨床試驗用藥品名稱或代碼、劑型、規格、批号或随機編碼、數量、有效期、申請人(rén)、制備單位、貯存要求、以及接收單位和地址、聯系方式、發運日期、運輸方式、過程中的溫度監控措施等。如(rú)委托運輸，還應當包括承運單位的相關(guān)信息。運送記錄的内容可根據設盲需要進行适當調整。
第四十三條 應當避免臨床試驗用藥品從一(yī)個(gè)臨床試驗機構直接轉移至另一(yī)臨床試驗機構。
第十二章 投訴與召回
第四十四條 對臨床試驗用藥品質量問題引起的投訴，申請人(rén)應當與制備單位、臨床試驗機構共同調查，評估對臨床試驗、産品開發及受試者的潛在影響。放(fàng)行責任人(rén)及臨床試驗相關(guān)負責人(rén)員(yuán)應當參與調查。調查和處理(lǐ)過程應當有記錄。
第四十五條 需要召回臨床試驗用藥品時(shí)，申請人(rén)應當根據操作(zuò)規程及時(shí)組織召回。臨床研究者和監查員(yuán)在臨床試驗用藥品召回過程中應當履行相應的職責。
第四十六條 當對照藥品或臨床試驗方案規定的其他治療藥品的供應商(shāng)啓動藥品召回時(shí)，申請人(rén)應當确保第一(yī)時(shí)間(jiān)獲得召回信息，如(rú)涉及産品質量和安全性問題，應當及時(shí)召回所有已發出的藥品。
第十三章 收回與銷毀
第四十七條 申請人(rén)應當建立相應的操作(zuò)規程，明确臨床試驗用藥品的收回流程和要求。收回應當有記錄。收回的臨床試驗用藥品應當有明确标識，并儲存在受控、專用的區域。
第四十八條 申請人(rén)負責對未使用的和收回的臨床試驗用藥品進行銷毀。如(rú)授權臨床試驗機構或第三方進行銷毀，應當書面授權，必要時(shí)申請人(rén)可以進行檢查，以防止臨床試驗用藥品被用于其他用途。
銷毀應當有完整記錄并确保臨床試驗用藥品數量平衡，包括銷毀原因、銷毀時(shí)間(jiān)、銷毀所涉及的批号和/或随機編碼、實際銷毀數量、銷毀人(rén)、監督人(rén)等信息。銷毀記錄應當由申請人(rén)保存。
第四十九條 應當盡可能(néng)避免臨床試驗用藥品收回後再次用于臨床試驗。如(rú)必需時(shí)，申請人(rén)應當對收回的臨床試驗用藥品的質量進行評估，按照相應的操作(zuò)規程處置，評估後方可使用。
第十四章 術 語
第五十條 下(xià)列術語的含義是：
（一(yī)）放(fàng)行責任人(rén)
指具有一(yī)定的專業資曆和藥品研發及生(shēng)産質量管理(lǐ)經驗，承擔每批臨床試驗用藥品放(fàng)行責任的人(rén)員(yuán)。
（二）品種檔案
包括臨床試驗用藥品研發、制備、包裝、質量檢驗、批放(fàng)行及發運等相關(guān)活動的一(yī)組文件和記錄。
（三）随機編碼
通過随機分(fēn)組确定，列出了(le)每個(gè)受試者被分(fēn)配治療方案的代碼表。
（四）早期臨床試驗
是指臨床藥理(lǐ)和探索性臨床試驗，原則上(shàng)應包括初步的安全性評價、藥代動力學研究、初步的藥效學研究和劑量探索研究。